O Museu de Zoologia teve seu início na década de 1890 quando diversas coleções formaram o Museu Paulista. Em 1890, o Conselheiro Francisco Mayrink doou ao Governo do Estado de São Paulo uma coleção de história natural, que havia sido reunida por Joaquim Sertório a partir de 1870.
Esse acervo foi então organizado junto à Comissão Geográfica e Geológica e, incorporado a outros, fez parte do Museu Paulista que ocupou o prédio-monumento inaugurado em 1895 no Bairro do Ipiranga, no município de São Paulo, estado de São Paulo.
Nos 40 anos seguintes, muitos trabalhos foram desenvolvidos com o auxílio das crescentes coleções zoológicas, botânicas, etnográficas e históricas abrigadas no Museu Paulista.
Em 11 de janeiro de 1939, foi criado o Departamento de Zoologia, da Secretaria de Agricultura, Indústria e Comércio do Estado de São Paulo, que sucedia a Seção de Zoologia do Museu Paulista.
Junto com a criação do Departamento de Zoologia, foi projetado um novo prédio para a coleção zoológica. Com o término da construção, em 1940-1941, o acervo zoológico foi transferido para o edifício que hoje ocupa. Finalmente, em 1969, o museu passou a fazer parte da Universidade de São Paulo e recebeu seu nome atual.
Hoje, o Museu de Zoologia é detentor de um dos maiores acervos zoológicos da América Latina e cumpre um papel crucial no desenvolvimento do conhecimento acerca da biodiversidade brasileira e global, tendo sido a primeira instituição brasileira a ser reconhecida como fiel depositária pelo Conselho de Gestão do Patrimônio Genético (Ministério do Meio Ambiente). Com mais de 10 milhões de exemplares preservados, guarda testemunhos únicos sobre espécies e ecossistemas, alguns hoje extintos. Esse patrimônio é fonte de dados importantes em biologia evolutiva, paleontologia, ecologia, e biologia molecular. Por sua vez, essa informação é utilizada em estudos de monitoramento ambiental, mudanças climáticas e bioprospecção, temas de grande relevância no momento atual.
Inúmeros pesquisadores procuram o Museu de Zoologia para aqui depositar os testemunhos de seus próprios trabalhos, estudarem os ricos acervos, visitar sua Biblioteca com mais de 100 mil volumes e colaborar com seus pesquisadores. Pesquisadores estrangeiros são presença constante nas dependências da instituição, mais uma vez reforçando sua posição como centro de excelência em estudos sobre biodiversidade. Desta forma, é nossa missão primordial zelar pela manutenção, integridade e crescimento de tal patrimônio, assim como pela disponibilização dos dados relevantes para utilização em pesquisa. Isto é unanimidade nos meios acadêmicos e governamentais.
O Museu de Zoologia também tem engajamento efetivo na formação de zoólogos, pois os seus acervos servem como base para a educação formal de graduandos e pós-graduandos de todo o país. Muitos dos que se formaram no Museu ocupam hoje postos-chave na Zoologia brasileira. O ensino oferecido pelo MZUSP concentra-se principalmente em seu Programa de Pós-Graduação intitulado “Sistemática, Taxonomia Animal e Biodiversidade”, além de ofertar diversas disciplinas optativas em cursos de graduação de unidades afins.